Er wurde in Wilthaus, der heutigen Schweiz, im Kanton St. Gallen geboren. Er studierte Theologie in Wien  und Basel. 1506 wurde er zum Priester geweiht und ab 1519 wurde Zürich hauptberuflich tätig.

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Ab 1516 stand er in Briefwechsel mit Erasmus von Rotterdam, einem Freund Luthers. Er war mit Luthers Schriften bestens vertraut.

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Laut Zwingl sollte das ganze Leben des Menschen ein Dienst sein.

Er begann Reformen in der Kirche zu fordern, wie das evangelische Abendmahl, die Entfernung von Bildern aus Kirchen und die Verantwortung der Kirche für die Armenpflege. Auch alle Bordelle der Stadt mussten geschlossen werden.

Die Zwingl-Reformation stellte damit Forderungen nach religiöser und gesellschaftlicher Erneuerung.

Seine Reformation war nationaler Natur und führte zum protestantischen und katholischen Kantonskrieg in der Schweiz, in dem Zwingli selbst und 400 weitere Anhänger starben.

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Der größte doktrinäre Unterschied zu Luther war die Vorstellung vom Abendmahl.  In Marburg wurde versucht, die Abendmahlslehre zu versöhnen  in einer religiösen Debatte statt. Das Unternehmen war erfolglos. Für Zwingl war das Abendmahl ein Zeichen des Bekenntnisses und der Pflicht, ein Symbol. Die Kommunion symbolisierte lediglich den Leib und das Blut Christi.